Call of Duty: Black Ops possui 15 missões para completar. A campanha é narrada pelo Capitão Alex Mason, um agente da S.O.G. e da CIA. O Studies and Observation Group (S.O.G.) assumiu operações secretas da CIA durante a Guerra do Vietnã. Os jogadores ouvem Mason sendo interrogado por um interrogador invisível, e essas perguntas definem o cenário de cada missão. Algumas missões envolvem eventos e personagens históricos reais.
A primeira missão, Operação 40, ocorre em Cuba em 1961. O objetivo final é assassinar o líder cubano Fidel Castro durante a invasão da Baía dos Porcos. Quem completa a missão ganha o troféu Sacrifício ou Morte aos Ditadores. Outros objetivos incluem fugir da polícia. Na próxima missão, Vorkuta, você deve escapar de um campo de trabalho russo e proteger o personagem Reznov, um capitão do Exército Vermelho que forma aliança com Alex Mason. Após fugir de Vorkuta, a terceira missão, U.S.D.D., leva você ao Pentágono, onde o Presidente John F. Kennedy ordena que você elimine Dragovich, um general russo ameaça à segurança nacional americana. A missão Ordem Executiva o leva de volta à União Soviética onde, como membro da CIA, você deve infiltrar uma instalação de lançamento de mísseis em Baikonur, destruir mísseis e matar Dragovich.
A quinta missão, S.O.G., ocorre no Vietnã do Sul. Você deve salvar o agente da CIA Jason Hudson e defender a cidade de Khe Sanh contra os vietnamitas do Norte, além de destruir todos os tanques. A missão O Desertor acontece durante a Ofensiva do Tet. Seu objetivo é rastrear um desertor, que se revela ser Reznov. Você também precisa alcançar uma zona de pouso, defendê-la e chegar a um barco. A próxima missão, Números, se passa em Kowloon, Hong Kong. Você deve torturar, mas depois fugir com o prisioneiro Dr. Clark e o agente da CIA Grigori Weaver, além de escapar de um ataque da Spetsnaz (Exército Soviético). Projeto Nova, a oitava missão, é um flashback da prisão de Reznov em Vorkuta. Como Reznov, você não assume uma missão, mas revive os eventos de sua captura após uma batalha contra o exército alemão.
A nona missão, Victor Charlie, envolve escapar do Viet Cong após sobreviver a uma queda de helicóptero em território inimigo. Na missão Local da Queda, a ação move-se para a fronteira do Vietnã com o Laos. Você deve guiar um barco rio acima para encontrar um avião de carga soviético caído contendo lançadores de mísseis. Deve destruir inimigos e mantê-los longe do local da queda. Em ADM, você deve procurar armas de destruição em massa na União Soviética e destruir as instalações onde são fabricadas antes de escapar em segurança. Para completar a 12ª missão, Vingança, você deve escapar da captura do Viet Cong, destruir bases soviéticas e matar o oficial russo Kravchenko.
Na missão Renascimento, você deve procurar Friedrich Steiner, confrontá-lo e matá-lo. Steiner é o inventor alemão do gás nervoso Nova 6 que mata pessoas em segundos. O próximo nível, Revelações, é semelhante à terceira missão. Ocorre na instalação da Agência de Segurança Nacional dos EUA, onde o jogador, como Alex Mason, é interrogado e descobre revelações sobre seu envolvimento até então. Na última missão, Redenção, o objetivo é atacar o navio russo Rusalka e impedir que o Nova 6 seja liberado sobre os Estados Unidos.