Spider-Man 3 permite duplicar muitos dos ataques e habilidades do lendário escalador de paredes, e o contra-ataque é um aspecto crucial, embora simples, do combate. Ataques inimigos são desviados pressionando um botão para ativar seus reflexos aprimorados, e vários ataques regulares e combos podem ser realizados imediatamente após um desvio bem-sucedido.
Pressione o botão "L1" para ativar seus "Reflexos de Aranha" e desviar de um ataque. Um punho amarelo acima do inimigo indica um ataque físico, um sinal atômico vermelho indica um ataque à distância, e um sinal roxo indica um ataque que não pode ser desviado.
Pressione "Círculo" para realizar um ataque de chute após desviar com sucesso do ataque do inimigo. Pressione "Quadrado" após desviar com sucesso para realizar um ataque de soco.
Pressione "Quadrado" três vezes rapidamente após desviar um ataque para realizar um uppercut direito. Pressione "Triângulo" três vezes rapidamente após desviar um ataque para realizar um ataque "Martelo Salto".