Alpha Protocol é um jogo de ação baseado em espionagem com muitos elementos de RPG e ênfase na interação entre personagens. À medida que o jogo progride, o jogador assumirá uma série de missões (ou "operações") que geralmente culminam em uma batalha contra chefe. Os chefes são mais difíceis que os inimigos comuns encontrados no resto das operações e alguns exigem táticas especiais para serem derrotados.
Você encontrará seu primeiro chefe durante a missão "Assault the Yacht" da "Operation Blood Feud". Compre várias bombas de fogo do clearinghouse para se preparar para esta missão. Uma vez que a luta comece, lance uma bomba de fogo perto de onde ela está se escondendo para se livrar de seus escudos e danificar seriamente sua saúde. Busque cobertura e espere ela atirar em você. Quando ela parar para recarregar, lance outra bomba de fogo nela. Isso pode matá-la imediatamente. Se ela sobreviver à segunda bomba, corra até ela e dê alguns chutes e socos para finalizá-la.
Você encontrará Brayko durante a missão "Assault Brayko's Mansion". Antes de assumir esta missão, complete missões suficientes para conhecer Steven Heck em Taipei e compre a cocaína adulterada. Certifique-se de comprar e levar nesta missão. Durante a luta, Brayko ocasionalmente para para cheirar cocaína e se você trouxe a cocaína adulterada, ele receberá dano toda vez que fizer isso. Quando ele fizer, no entanto, mantenha distância. Ele sacará uma faca e entrará em um frenesi que pode devastar sua saúde. Tente ficar o mais longe possível de Brayko e mire na cabeça sempre que possível. Você precisará encontrar cobertura o máximo que puder, pois as submetralhadoras de Brayko podem causar muito dano. Se você trouxe a cocaína adulterada, é apenas uma questão de tempo até ele se matar, então seu objetivo principal é apenas sobreviver até que isso aconteça. Atire sempre que tiver oportunidade, mas não corra riscos para isso.
A missão "Greybox: Full Circle" é a missão final do jogo e tem algumas lutas de chefe únicas. A primeira é com Darcy. Darcy não o confrontará diretamente. Ele ficará em sua torre e tentará atirar em você ou jogar granadas à distância. Existem duas maneiras principais de derrubar Darcy. A primeira é atirar imediatamente no tanque de combustível na sua frente e depois se esconder atrás das caixas. Vá para o lado das caixas e alinhe seu tiro na torre de Darcy. Atire na cabeça dele sempre que ele a colocar para fora. Este método pode demorar um pouco.
A outra método requer levar um EMP na missão. Suba na outra torre na área com a escada dentro. Use seu EMP na porta trancada no topo. Dentro da sala há um rifle sniper que tornará derrubar Darcy muito fácil.
Dependendo do que você faz na missão final, o último chefe do jogo será Leland ou Westridge. Eles usam armamentos ligeiramente diferentes, mas você os derrota da mesma maneira. O terreno alto é fundamental para esta luta. Corra para o nível mais alto o mais rápido que puder. Jogue algumas bombas nos tanques de combustível para eliminar os guardas e então concentre seu fogo em Leland/Westridge. Você deve ser capaz de eliminá-lo sem nunca levar um tiro dele.