Você enfrentará diversos tipos de chefes em Crash Twinsanity e precisa saber como vencê-los todos para zerar. Terá diferentes aliados e deve usá-los. Começa com o velho inimigo Cortex disfarçado de Coco, depois Cortex ele mesmo na maior parte. No chefe final, use os três personagens: Crash, Cortex e Nina.