Punch-Out!! para Nintendo Wii é o terceiro jogo da série de boxe animado. Traz o retorno de Little Mac, ainda subindo no circuito. Embora os primeiros lutadores sejam fáceis, os outros têm combinações de socos menos óbvias. Alguns truques ajudam nas lutas difíceis.
Se perder propositalmente 100 partidas no modo single player, desbloqueia equipamento de cabeça especial que torna invencível. Para equipar: selecione "Carreira" no menu principal, "Opções" e "Presente". Marque a caixa no canto inferior esquerdo do equipamento.
Pressione o botão "-" no Wii Remote entre rounds. Ouvirá um som. No início do próximo round, recuperará mais vida que o normal. Só pode fazer uma vez por luta.
Sempre que um oponente for derrubado, alterne tocando "1" e "2" no Wii Remote ou chacoalhe o Wii Remote e Nunchuck em movimento de bateria. Isso dará vida extra ao seu lutador.
No momento em que cair pela terceira vez no round, alterne "1" e "2" ou chacoalhe os controles em movimento de bateria. Se fizer na hora certa e a luta estiver equilibrada, permanecerá em pé e recuperará metade da vida. Só uma vez por luta.
Vença os circuitos menor, maior e mundial para desbloquear "defesa de título". Derrote Mr. Sandman nesse modo para desbloquear Last Stand. Neste modo, enfrentará oponentes aleatórios com barra de vida que nunca regenera.
Conforme derrota oponentes no Last Stand, eventualmente enfrentará o gorila Donkey Kong. Depois, ele também vira lutador no modo exibição. Pode ser selecionado na tela de seleção de oponentes.