Você guiou Spider-Man pelos perigos de "Spider-Man 3" e resta uma tarefa — lutar contra seu arqui-inimigo Venom. Luta desafiadora — Venom é o inimigo mais forte. Porém, a estratégia não é sobrepujá-lo, mas superá-lo. Venom tem fraqueza a vibrações sônicas; usando itens do ambiente, você o enfraquece o suficiente para derrubá-lo facilmente e terminar o jogo.
Ataque Venom para iniciar a luta.
Assista à cena de Venom ficando vermelho de raiva; note a localização dos canos metálicos acima da área de jogo na cena.
Mova-se para o segundo nível usando sua teia, e ataque os canos para enfraquecer Venom.
Ataque Venom apenas enquanto atordoado; desvie dos ataques até atordoá-lo novamente. Atacar Venom sem atordoamento pode causar retaliação.
Balançe de um lado a outro, usando teia para atacar segundo conjunto de canos para atordoar novamente. Continue até vida dele esgotar e cena de ação começar.
Pressione botões corretos na sequência de ação quando solicitados: analógico cima, A, esquerda, A, A, B, botão esquerdo, X, botão esquerdo, Y, gatilho direito — rapidamente. Se bem-sucedido, Venom será derrotado.