Mewtwo estreou em "Super Smash Bros." no jogo "Super Smash Bros. Melee" para GameCube como personagem desbloqueável. Também é possível jogar "Super Smash Bros. Melee" no Wii usando controles de GameCube. A forma mais rápida de desbloquear Mewtwo é jogando 20 horas de partidas versus, mas as 20 horas são divididas pelo número de jogadores, então você só precisaria completar 5 horas de partidas versus com quatro jogadores para desbloquear Mewtwo.