O Nintendo GameCube foi lançado como sucessor do Nintendo 64 e precursor do Wii interativo. Fãs de futebol americano têm várias opções ao procurar jogos do esporte no GameCube. Enquanto jogos realistas como a série "Madden" estão disponíveis, o console também apresenta jogos com reviravoltas únicas.
Vários jogos da série Madden foram lançados para GameCube, o último sendo "Madden NFL 08". Criado pela EA Sports, lançado em agosto de 2007 e também disponível para Nintendo DS, Mac, PC, PlayStation 2, PlayStation 3, PSP, Wii, Xbox e Xbox 360. Jogadores podem jogar como qualquer time da NFL por um jogo, uma temporada ou carreira inteira. Podem selecionar jogadas ofensivas e defensivas, e há múltiplos níveis de dificuldade. Também podem escolher Modo Fantasia para construir times fictícios com jogadores reais da NFL. O Modo Fantasia desafia a draftar jogadores considerando habilidades e salários em referência a um teto salarial fixo.
EA Sports lançou "NFL Street" para GameCube, PlayStation 2 e Xbox em janeiro de 2004. Em vez de ação tradicional, apresenta jogadores profissionais em roupas casuais em ambiente de playground. Cada time tem apenas sete jogadores em vez de onze para dar sensação diferente. Outra grande diferença: não há field goals ou pontos extras. A única forma de pontuar é alcançando a end zone e marcando touchdown. Em geral, "NFL Street" promove mais pontuação e turnovers que futebol tradicional.
"NFL Blitz Pro" foi lançado pela Midway em dezembro de 2003 para GameCube, PlayStation 2 e Xbox. Assim como "NFL Street", muda a forma como o futebol é jogado para dar experiência diferente. Embora tenha down yardage tradicional e times de onze jogadores, muitas penalidades e regras da NFL são abandonadas. O jogo é mais rápido que simulações tradicionais, e jogadores saltam mais alto e correm mais rápido que o normal. A ação em "NFL Blitz Pro" também é mais violenta e exagerada que outros jogos de futebol.