Destroy All Humans! Big Willy Unleashed coloca você na tarefa de colher DNA humano valioso enquanto causa todo tipo de destruição. Esta sequência também amplia a gama de armas e habilidades mentais disponíveis ao seu personagem, e permite controlar o robô Big Willy para causar ainda mais destruição. Também é possível desbloquear um Raio Encolhedor, mas você precisará vencer todas as missões principais da história primeiro.
Complete todas as missões principais da história para Harbor City. Estas missões são: Big Willy is People!, Harbor City Weiner Roast, Meat the Press, The Scenic Tour, Protest Removement e Willy Unleashed. Complete todas as missões principais da história para Fairfield, que são: Country Roads, Take Me Away, A Furon Scorned, Jiggling Bombs, Return of the Corncob King e Burn, Baby, Burn!
Complete as missões principais da história para a área Fantasy Atoll. Estas missões são: Welcome to Fantasy Atoll, Fetch Quest 2: The Wrath of Pork, Dinky and the Brain, Customer Service, Requiem for a Ratpoo e The Hate Boat. Complete as missões principais da história para Vietmahl; estas missões são: Great Big Convoy!, Shields Down, Kluckin's Base, Taking Flak, Kill-A-Trahn e Stone Cold. Isso desbloqueará o Raio Encolhedor.
Pressione Baixo no direcional durante o jogo normal para abrir a roda de armas. Aponte o direcional para o Raio Encolhedor e solte para selecionar a arma. Pressione o botão B para disparar o Raio Encolhedor.