Você não pode completar "Borderlands: O Arsenal Secreto do General Knoxx" sem matar o personagem-título do jogo. General Knoxx é um dos chefes mais difíceis do jogo, periodicamente chamando Médicos Lace para curá-lo e Devastadores para ajudar a danificá-lo. Como todos chefes de videogame, General Knoxx tem fraquezas que podem ser exploradas a seu favor.
No início da batalha, é só você e General Knoxx lutando. Acostume-se com a arena e encontre bons pontos de cobertura pois passará grande parte da batalha procurando lugares para se esconder do fogo inimigo. Corra pela arena, desviando dos ataques de Knoxx e mantendo-o à distância. Vá para headshots quando puder, mas não gaste muita munição pois terá que lutar contra Devastadores e Médicos Lance.
Após General Knoxx perder cerca de 15% de vida, dois Devastadores entrarão na arena e se juntarão à batalha. Elimine os Devastadores usando fogo corrosivo. Não conseguirá lutar efetivamente contra General Knoxx até que os dois Devastadores sejam derrotados. Quando Knoxx tiver 15% de vida restante, um Devastador Badass entrará na luta. Diferente dos outros, não precisa matar o Devastador Badass. Atire nele o suficiente para derrubá-lo, mas não matá-lo, e continue atirando em General Knoxx.
Quatro Médicos Lance saem para curar General Knoxx após ele perder 50% de vida. Os Médicos Lance são um verdadeiro incômodo pois podem prolongar a luta, drenando sua vida e munição. Elimine os Médicos Lance o mais rápido possível atirando neles com submetralhadora ou qualquer arma com taxa de tiro rápida.
O ponto mais fraco do General Knoxx é a cabeça. Embora receba dano no corpo, receberá mais dano na cabeça. Ataques críticos na cabeça também o atordoam, dando mais tempo para descarregar nele sem preocupar com dano. Arma-wise, submetralhadora ou rifle/pistola com mira funcionam melhor. Você também deve equipar escudo resistente a choque ao lutar contra General Knoxx mano a mano.