Resident Evil 4 foi um marco para a série. Uma reimaginação completa do ponto de vista de jogabilidade, foi sucesso imediato entre fãs e críticos, tornando-se o jogo mais vendido da série (até Resident Evil 5).
Resident Evil 4 é na verdade o sexto jogo da longa franquia, atrás de Resident Evil, Resident Evil 2, Resident Evil 3, Resident Evil: Code Veronica e Resident Evil 0.
Criadores da série, a Capcom publicou o jogo no PlayStation 2, GameCube e Wii, enquanto a Ubisoft publicou no PC. Nintendo da Austrália cuidou da publicação de GameCube e Wii na Austrália.
Jogos anteriores usavam terceira pessoa com câmera fixa. Resident Evil 4 mudou colocando a câmera atrás do personagem o tempo todo.
Resident Evil 4 é amplamente considerado o melhor da série, e algumas publicações o declararam o melhor jogo de survival horror de todos os tempos. Naturalmente, ganhou muitos prêmios de Jogo do Ano em 2005.
Resident Evil 4 foi descartado e redevelopado quase do zero pelo menos três vezes. Promoções iniciais mostravam o protagonista Leon Kennedy dentro de um castelo assombrado — castelo que nem aparece no jogo final.