Grand Theft Auto IV é um dos jogos mais avançados da série e coloca os jogadores de volta em Liberty City, onde a polícia é rigorosa e as missões são difíceis. Para sobreviver, os jogadores devem usar uma variedade de armas no jogo.
Punhos ou facas podem ser usados para combate corpo a corpo. Um taco de beisebol pode ser encontrado em muitos locais.
GTA IV oferece dois tipos de pistolas. A pistola padrão é uma versão de uma Glock e todos os policiais a usam. A pistola avançada é conhecida como Combat Pistol e é baseada em uma Desert Eagle.
Dois tipos de metralhadoras estão disponíveis. A metralhadora portátil conhecida como Micro-SMG e sua contraparte maior, a SMG, podem ser compradas ou roubadas. Um jogador pode empunhar duas dessas armas ao mesmo tempo se necessário.
Espingardas de bombeamento padrão estão disponíveis, junto com espingarda de combate, fuzil de assalto e carabina. Os jogadores também podem usar dois tipos de rifles sniper para tiros de longo alcance.
Três tipos de explosivos são encontrados em GTA IV. O primeiro é um RPG que lança projéteis tipo bazuca. O Molotov é uma bomba de garrafa de vinho que explode quando arremessada. A granada é útil para eliminar grandes grupos de pessoas.
Armas podem ser compradas na loja "Little Jacob" ou encontradas no mapa. Munição é compartilhada entre armas da mesma classe. Use cobertura (cover system) em tiroteios. A RPG é a única arma que pode derrubar helicópteros eficientemente.