Entre os elementos permanentes da série "Pokémon" estão as diferenças inerentes entre os conjuntos de jogos lançados. Por exemplo, eventos acontecem de forma diferente e Pokémon específicos são encontrados exclusivamente em "Pokémon HeartGold" ou "Pokémon SoulSilver" para o Nintendo DS.
Muitos conjuntos de evoluções de Pokémon são exclusivos de "Pokémon HeartGold". Do primeiro conjunto de 150 Pokémon, Mankey, Primeape, Growlithe e Arcanine podem ser encontrados apenas na versão "HeartGold". Spinarak, Ariados, Gligar, Phanpy e Donphan representam monstros exclusivos da Pokédex expandida de 251. Sableye, Baltoy e Claydol são criaturas selecionadas que apareceram pela primeira vez quando a Pokédex do Game Boy Advance atingiu 386 criaturas únicas. Mantyke e Gliscor, a forma evoluída de Gligar, originaram-se de jogos Pokémon anteriores de Nintendo DS. Todos os monstros mencionados não estão disponíveis em "Pokémon SoulSilver".
A grande maioria dos 493 monstros está disponível em ambas as versões, mas "Pokémon SoulSilver" tem sua própria parcela de bestas exclusivas. Os Pokémon especiais de Kanto são Meowth, Persian, Vulpix e Ninetales. A Região de Johto tem uma representação maior de monstros exclusivos que só podem ser encontrados em "SoulSilver", como Ledyba, Ledian, Teddiursa, Ursaring e Skarmory. Mawile, Gulpin e Swalot completam as criaturas exclusivamente encontradas em "Pokémon SoulSilver" que estrearam na Região de Hoenn.
Pokémon Lendários são frequentemente muito mais fortes, rápidos e resistentes que a maioria dos outros Pokémon. Estas bestas raras são divididas entre "Pokémon SoulSilver" e "Pokémon HeartGold". Por exemplo, o Pokémon Lendário do tipo Terra Groudon só é encontrado em "Pokémon SoulSilver". Seu contraparte, o Pokémon da Bacia Marinha Kyogre, aguarda Treinadores Pokémon em "Pokémon HeartGold". Se tanto Kyogre quanto Groudon forem importados para a mesma versão, o jogador poderá desafiar Rayquaza.
Dependendo da versão que você joga, a história do jogo terá um foco mais forte em um dos dois pássaros lendários de Johto — Lugia ou Ho-Oh. Em "Pokémon HeartGold", o jogo leva o jogador ao topo da Bell Tower após derrotar Team Rocket e as Kimono Girls. Enquanto em "Pokémon SoulSilver", os jogadores recebem acesso antecipado a Lugia nas Whirl Islands. O outro pássaro poderosamente forte está localizado após o jogador derrotar a Elite Four e obter um item Wing de Pewter City que desbloqueia o caminho para o pássaro. Seja Lugia ou Ho-Oh, o primeiro pássaro encontrado estará no Nível 45 e o outro no Nível 70 mais forte.