A série Guitar Hero é jogada com acessórios que imitam guitarras reais. O Guitar Hero III traz a guitarra sem fio Les Paul, que vem em duas partes: braço e corpo. Este controle apresenta vários problemas, tanto de fábrica quanto com o uso.
Embora a Les Paul seja sem fio, apenas donos de Wii ou Xbox 360 conseguem usá-la sem hardware adicional. Donos de PlayStation 2 ou 3 precisam de um acessório extra que conecta ao console via USB para registrar a guitarra. Embora incluso, isso exige portas USB livres. Usuários de PC não recebem guitarra sem fio, mas uma versão com fio atualizada do Guitar Hero II.
O Guitar Hero III foi o primeiro da série com guitarras sem fio. O problema é que pode haver fração de segundo de lag, que embora irrelevante na maioria dos jogos, prejudica um jogo onde notas devem ser tocadas em tempo exato. Dá para corrigir nas configurações, mas precisa reajustar sempre que trocar de TV.
A Les Paul do GH III tem braço destacável para facilitar transporte. No lançamento, isso causou problema amplamente relatado: o jogo não registrava notas tocadas. A CNet reportou que "o problema está nos pontos de contato do braço destacável. Resultado: porcentagem mensurável do tempo, os botões não respondem como deveriam". A única solução é devolver a guitarra à loja.
Os jogadores dedilham notas movendo a strum bar para cima ou baixo. Com o uso, a strum bar passa a ter dificuldade em registrar notas. Pode-se tentar dedilhar no sentido oposto, mas isso também desgasta, exigindo substituição.
Cada um dos quatro botões da guitarra funciona independentemente. Todos são suscetíveis a sujeira, causando falhas no registro, ficando duros ou travados. Embora possam ser removidos e limpos, quando param de registrar no jogo, não dá para jogar Guitar Hero III.