Controle guitarra do Guitar Hero é quase único à franquia. Exceção: controle similar Rock Band desenvolvido pela mesma empresa que fez Guitar Hero originalmente. Aprender usar controle corretamente é crucial para jogar. Uso impróprio leva a pontuações menores e possivelmente falhar música completamente.
Cada botão traste corresponde a tocar notas da mesma cor no jogo. Botões podem ser segurados bem antes da nota sem perda de pontos. Barra de palheta deve ser pressionada cima ou baixo em sincronia com nota para ativá-las. Notas longas devem ter botão segurado pela duração da nota ou cortam. Quando notas aparecem com círculos brancos, podem ser tocadas sem palheta pressionando botão traste correto em sincronia. Só funciona se tocou nota anterior com sucesso.
Botões traste "graves" (grave = tom, botões mais próximos do headstock do controle) podem ser segurados enquanto trastes agudos tocados, útil em algumas músicas. Só se aplica a partes nota única, segurar botão não em acorde sempre conta como incorreto, mesmo se mais grave que trastes do acorde.
Alavanca whammy altera tom do instrumento durante notas longas. Não altera pontuação. Se nota longa faz parte de grupo star power, usar whammy dá star power extra enquanto usado. Quando medidor star power cheio, inclinar guitarra ou pressionar botão Back ativa star power.
Barra slider só usada em alguns jogos da série. Partes com notas semi-transparentes conectadas por linha, essas partes jogadas deslizando slider para cima/baixo conforme seção. Também podem ser tocadas com botões traste normais. Nem todos controles guitarra têm esse recurso.
Como maioria jogos, controle também tem controles funcionais normais. Botão Start pausa jogo. Botão Console pode estar presente, dependendo do sistema. Usado para abrir menu do console, como controle normal. Controles difíceis de acertar no meio da música. Poucas músicas pausadas e reiniciadas sem perder notas. Além do reinício abrupto, sair do menu pause também requer acertar botão traste verde. Pausar durante seções longas sem notas geralmente única forma pausar sem afetar pontuação final.