Pokémon Sapphire é uma das duas versões pareadas lançadas no GBA como parte da 3ª geração. Ambientado na região fictícia de Hoenn, jogadores mergulham num mundo onde animais com poderes incríveis — Pokémon — são capturados e colecionados. Sapphire segue as aventuras do jogador pela Liga Pokémon de Hoenn e contra a vilã Equipe Aqua.
Brendan é o protagonista masculino em Sapphire, e serve de rival se a personagem feminina for escolhida. Começa em Littleroot Town e vira Treinador Pokémon. Batalha líderes de Ginásio por insígnias e campeão da Liga. Enfrenta Equipe Aqua, organização que quer expandir oceanos. Brendan é o nome canônico oficial do protagonista masculino, e o nome atribuído se o jogador escolher protagonista feminina. Histórias de Brendan e May são intercambiáveis, baseada na escolha inicial.
May é a protagonista feminina em Sapphire, e rival se masculino for escolhido. É filha do Professor Birch, pesquisador Pokémon na mesma cidade de Brendan. May trabalha para ajudar o pai a completar a Pokédex de Hoenn e planeja virar Professora Pokémon. Durante o jogo, batalha Brendan e continua ajudando o pai. Eventualmente desiste de ser Treinadora. May é o nome canônico oficial da protagonista feminina, atribuído se jogador escolher protagonista masculino.
Professor Birch é Professor Pokémon e pai de Brendan ou May, dependendo do gênero escolhido. O jogador o resgata de um Poochyena selvagem, e é recompensado com Pokémon inicial e Pokédex.
Líderes são os membros de mais alto rank de seus Ginásios. Testam força de Treinadores e Pokémon para ver se podem enfrentar a Elite Four da Liga, e dão insígnias a quem os derrota. Em Hoenn: Roxanne (Pedra), Brawley (Lutador), Wattson (Elétrico), Flannery (Fogo), Norman (Normal), Winona (Voador), Tate e Liza (Psíquico), Wallace (Água). Norman também é pai do protagonista.
São os melhores treinadores de Hoenn, inferiores só ao Campeão. O jogador deve derrotá-los sem perder para ganhar direito de desafiar o campeão. Só podem ser desafiados com as 8 insígnias. Elite Four de Hoenn: Sidney (Sombrio), Phoebe (Fantasma), Glacia (Gelo), Drake (Dragão).
Campeão da Liga Pokémon de Hoenn, Steven Stone é o treinador mais forte de Hoenn. Prefere Pokémon de Aço, e é filho do chefe da Devon Corporation. Mora em Mossdeep City; ao ser derrotado, deixa o Pokémon de Aço Beldum e um bilhete.
Organização que visa expandir oceanos e inundar o mundo. Liderada por Archie e subordinados Matt e Shelly, a Equipe Aqua executa vários planos. O jogador os impede continuamente, levando-os a acordar o lendário Kyogre. Encontram derrota final nas mãos do jogador ao derrotar ou capturar Kyogre.