Em "Pokémon Silver" (GBC, 2000), Mewtwo só se obtém por troca com outro jogo de Game Boy Color (Red, Green, Silver, Yellow, etc.).
Conecte cabos Link nos soquetes laterais esquerdos de dois GBCs. Ligue. Ambos vão a um Centro Pokémon. Fale com enfermeira e cure todos.
Acesse PC no Centro Pokémon para confirmar que um jogador tem Mewtwo na party. O outro deve ter Pokémon para oferecer.
Fale com a recepcionista do Cable Club Trade Center (lado direito do Centro Pokémon) para entrar no modo troca. Ambos devem falar ao mesmo tempo. Selecione "Trade Center". Salve quando pedido e vá à mesa, pressione "A".
Mova cursor até Mewtwo, pressione "A". Confirme "Trade". Agora você tem Mewtwo no Silver.
No remake "SoulSilver", Mewtwo pode ser encontrado e capturado no jogo.
Derrote todos os líderes de ginásio de Kanto (primeira região em Silver/SoulSilver).
Consiga Master Ball: vá à Goldenrod Radio Tower e acerte todos números do programa "Lucky Channel". Ou, após derrotar todos líderes de Kanto e Johto, fale com Prof. Elm em New Bark Town para ganhar Master Ball.
Encontre Mewtwo no fundo da Cerulean Cave. Não é encontro aleatório; vá direto a ele. Mewtwo Lv.70 → leve party Lv.70+. Ataque até vida baixa e use Master Ball.
Leve Mewtwo a Centro Pokémon, cure party e salve.