O "Diablo 2" da Blizzard contém três níveis de dificuldade: Normal, Pesadelo e Inferno. A dificuldade Inferno, para personagens de alto nível, contém os monstros mais fortes e os melhores itens. Todos os monstros na dificuldade Inferno têm uma resistência física base e alguns são completamente imunes a dano físico. Essas resistências e imunidades fornecem um desafio adicional para personagens de combate corpo a corpo.
Todos os monstros na dificuldade Inferno têm 50% de resistência física, portanto, recebem apenas metade do dano de ataques físicos. Monstros nas dificuldades Normal e Pesadelo não têm resistência física base e recebem dano total de todos os ataques físicos. Personagens de corpo a corpo podem usar habilidades especiais que causam dano elemental para causar dano adicional a esses monstros. Personagens de alcance causam principalmente dano elemental; até mesmo Amazonas que usam arcos têm ataques que disparam flechas com dano mágico, de fogo ou de gelo.
Monstros únicos gerados aleatoriamente e grupos de campeões podem ter o bônus "Imune a Físico". Monstros com essa habilidade são completamente imunes a dano físico. Campeões fantasmagóricos parecem ter a habilidade Imune a Físico, mas na verdade têm 80% de resistência física e recebem 20% do dano físico que você causa. Alguns monstros únicos têm imunidade a diferentes tipos de dano elemental além da imunidade física.
Bárbaros têm a habilidade Fúria, que converte dano físico em mágico. Paladinos podem usar sua habilidade Vingança, que adiciona dano mágico extra aos ataques. Armas que têm dano de fogo, gelo, raio ou veneno e amuletos que adicionam dano elemental quando mantidos no inventário podem ajudar. Seguidores com ataques mágicos, como os mercenários magos do Ato 3, podem auxiliar um personagem de corpo a corpo com poucos ataques mágicos.
A maldição Amplificar Dano do Necromante pode tornar os inimigos mais vulneráveis a dano físico. Ela reduz resistências físicas e remove a habilidade Imune a Físico dos monstros. Amplificar Dano reduz a resistência física de um monstro em 100%, resultando em uma resistência física de -50% quando usada em monstros do Inferno. Monstros do Inferno com essa maldição recebem 50% de dano físico extra. Mesmo o nível um de Amplificar Dano terá esse efeito; níveis superiores apenas aumentam o raio e a duração.