Mississippi Marbles deve ser jogado por dois a seis jogadores. Antes do jogo começar, cada jogador rola um dado. O jogador que tirar o número mais alto começará o jogo, com a jogada prosseguindo no sentido horário ao redor da mesa. O primeiro jogador a atingir 11.000 pontos vence o jogo.
Um jogador deve rolar 700 pontos para "entrar no jogo". Para fazer isso, ele deve rolar todos os seis dados, separando quaisquer uns e cincos que rolar. Então, ele deve continuar rolando os dados restantes até atingir 700 pontos ou não rolar mais uns ou cincos.
Pontos são calculados com base nos vários tipos de jogadas que um jogador pode obter durante o jogo. Uns valem 100 pontos e cincos valem 50 pontos. No entanto, um jogador que rolar três uns durante o jogo marcará 500 pontos.
Uma vez que um jogador atinge 700 pontos, ele está "dentro" do jogo e pode começar a rolar "melds" além de uns e cincos para marcar pontos. Um meld consistirá de três, quatro, cinco ou seis dados do mesmo número, ou todos os seis dados em sequência numérica para criar uma sequência (straight).
Três dados de qualquer número, exceto um, são pontuados por centenas, baseados no número rolado. Por exemplo, se um jogador rolar três doses, ela ganhará 200 pontos adicionados à sua pontuação.
Um jogador que rolar uma sequência (straight) ganha 2.000 pontos, quatro iguais (four of a kind) ganha 1.000 pontos, cinco iguais ganha 3.000 pontos e seis iguais ganha 5.000 pontos.